Донепезил и мемантин: что реально дают лекарства от деменции

Диагноз поставлен, врач выписал донепезил или мемантин, и семья ждёт, что таблетки остановят болезнь. Они этого не делают. Разбираем, что говорят кокрейновские обзоры и крупные РКИ: эффект есть, он статистически надёжный, но измеряется единицами баллов, а не возвращённой памятью.

Типичная сцена: дочь везёт маму из поликлиники, в сумке упаковка донепезила, в голове — «ну вот, теперь лечимся». Через три месяца мама всё так же путает имена внуков, и дочь решает, что лекарство «не работает» и его надо бросить. На самом деле оно, возможно, работает ровно так, как умеет. Просто никто не объяснил, чего от него ждать.

Вердикт коротко

• Доказано: ингибиторы холинэстеразы и мемантин дают небольшое, статистически надёжное улучшение когнитивных функций, повседневной активности и общей клинической оценки. Это симптоматическая терапия.
• Миф: «таблетка остановит болезнь». Ни донепезил, ни мемантин не тормозят гибель нейронов.
• Переоценено и опасно как подмена: ноотропы и «сосудистые» вместо доказанных препаратов.
• Не стоит: ждать чуда. Но и отказываться заранее тоже рано.

Что эти лекарства делают с мозгом

При болезни Альцгеймера первыми страдают нейроны, работающие на ацетилхолине — медиаторе, который завязан на внимание и память. Нейронов становится меньше, сигнал слабеет.

Донепезил, ривастигмин и галантамин — это ингибиторы холинэстеразы: они блокируют фермент, разрушающий ацетилхолин. Медиатор живёт в синапсе дольше, и уцелевшие нейроны работают чуть громче. Аналогия грубая, но рабочая: вы не чините сломанные динамики, а прибавляете громкость на тех, что ещё играют. Динамики продолжают выходить из строя своим чередом.

Мемантин устроен иначе. Он блокирует NMDA-рецепторы — те, через которые действует глутамат, главный возбуждающий медиатор. При нейродегенерации глутамата в межклеточном пространстве оказывается слишком много, и это само по себе повреждает нейроны (глутаматная эксайтотоксичность). Мемантин приглушает этот фоновый шум. Назначают его при умеренной и тяжёлой стадии.

Сколько это в цифрах

Здесь начинается честный разговор. Кокрейновский обзор донепезила 2018 года собрал 30 исследований и 8257 участников [1]. Через 26 недель приёма разница с плацебо по шкале ADAS-Cog составила −2,67 балла из 70 (95% ДИ от −3,31 до −2,02). По MMSE — плюс 1,05 балла из 30.

Более ранний кокрейновский обзор всех трёх ингибиторов холинэстеразы дал ту же величину: в среднем −2,7 балла по ADAS-Cog [2]. Между донепезилом, галантамином и ривастигмином разницы в эффективности не нашли.

Два-три балла из семидесяти. Это средняя величина по группе, и она не переводится в «мама снова узнаёт внуков». Заранее предсказать, кому препарат поможет заметно, а кому никак, невозможно — кокрейновский обзор говорит об этом прямо: «невозможно определить тех, кто ответит на лечение, до начала лечения» [2]. Врач назначает и смотрит.

Мемантин: другой механизм, другая ниша

Кокрейновский обзор мемантина 2019 года — почти 10 000 участников из 44 исследований [3]. Выводы разделились по стадиям, и это ключевое.

При умеренной и тяжёлой болезни Альцгеймера доказательства высокой достоверности: небольшая клиническая польза по когнитивным функциям (+3,11 балла SIB), повседневной активности (+1,09), поведению и настроению (+1,84 балла NPI).

При лёгкой стадии пользы нет. Разница по ADAS-Cog — 0,21 балла с доверительным интервалом, проходящим через ноль. Авторы отмечают, что в мягкой стадии мемантин назначают часто, а данные против этого. Формулировка обзора: «нужно длительное исследование при лёгкой БА... сейчас доказательства против этого, несмотря на то, что так делают в практике».

Побочные эффекты: где ингибиторы и мемантин расходятся

По кокрейновским данным нежелательные явления при донепезиле случались у 72% против 65% на плацебо, и участники чаще бросали лечение досрочно [1]. Типичное: тошнота, рвота, диарея.

Отдельная история — сердце. Популяционное когортное исследование в Онтарио сравнило почти 20 000 пожилых людей с деменцией на ингибиторах холинэстеразы и 61 499 контролей [4]:

• госпитализации по поводу обмороков — 31,5 против 18,6 на 1000 человеко-лет (ОР 1,76);
• брадикардия — ОР 1,69;
• установка кардиостимулятора — ОР 1,49;
• перелом шейки бедра — ОР 1,18.

Логика прозрачная: препарат усиливает холинергическое влияние и в мозге, и на сердце, отсюда урежение пульса, обмороки, падения. Авторы пишут, что этот риск «нужно тщательно взвешивать против в целом скромной пользы препаратов».

Мемантин в этом смысле спокойнее. По кокрейновским данным доля людей хотя бы с одним нежелательным явлением от плацебо не отличалась (ОР 1,03), различий по падениям нет вовсе; чаще встречались головокружение (6,1% против 3,9%) и головная боль [3].

Отодвигают ли таблетки переезд в интернат

Тут данные спорят между собой, и честнее сказать об этом прямо, чем повторять красивую фразу про «отсрочку интерната».

Британское исследование AD2000 (565 пациентов, до трёх лет наблюдения) не нашло разницы: в интернат попали 42% на донепезиле и 44% на плацебо [5]. Прогрессирование инвалидизации — 58% против 59%. Вывод авторов был жёстким: польза ниже минимально значимых порогов.

Исследование DOMINO-AD зашло с другой стороны — не «начать против не начать», а «продолжать против отменить» у людей, уже принимающих донепезил при умеренно-тяжёлой стадии [6]. За 52 недели продолжение донепезила дало +1,9 балла SMMSE и −3,0 балла BADLS (меньше — лучше) по сравнению с отменой; обе величины превысили порог клинической значимости. А в последующем анализе выяснилось: отмена донепезила удваивала риск переезда в интернат в течение первого года (ОР 2,09; 95% ДИ 1,29–3,39), но в следующие три года разницы уже не было [7].

Читается это так: препарат не меняет траекторию болезни, но пока человек его принимает, он держится на чуть более высоком уровне функционирования. Уберите подпорку — просядет сразу.

Комбинация донепезил плюс мемантин

Данные противоречивы, и это не отговорка. В DOMINO-AD прямым текстом: значимых преимуществ комбинации донепезила и мемантина над одним донепезилом не было [6]. Кокрейновский обзор мемантина смотрит под другим углом и заключает, что польза мемантина при умеренно-тяжёлой стадии проявляется независимо от того, принимает человек ингибитор холинэстеразы или нет [3]. Решение остаётся за врачом и зависит от того, как человек переносит препараты.

Российская практика: чем подменяют лечение

Отдельный разговор — про то, что вместо доказанных препаратов при деменции нередко назначают «сосудистые» и ноотропы: мексидол, актовегин, церебролизин. Доказательной базы по строгим РКИ, которая позволила бы рекомендовать их при деменции, нет; за пределами России и СНГ эти препараты при деменции не применяются и в международные рекомендации не входят. Подробный разбор — в статье что показали РКИ по мексидолу, актовегину и церебролизину.

Проблема не в том, что капельница «не поможет». Проблема в подмене: семья считает, что лечение идёт, курс капельниц создаёт ощущение действия, а доказанные вещи (коррекция слуха и зрения, лечение обратимых причин, поддержка ухаживающего) остаются за кадром.

Отмена: почему нельзя просто бросить

Если кажется, что эффекта нет, соблазн отменить самому велик. Данные DOMINO-AD показывают, что при отмене состояние проседает заметно и быстро [6], а риск переезда в интернат в ближайший год растёт [7]. Авторы формулируют аккуратно: решение о продолжении или отмене должно учитывать риски отмены, даже если польза от продолжения кажется неочевидной. Отменяют по решению врача и постепенно.

Что делать: короткий план

1. Уточните у врача, чего ждать от препарата и на каком горизонте. «Немного замедлить снижение» — реалистичная цель; «вернуть память» — нет.
2. Договоритесь о критериях оценки заранее: не «стало лучше», а конкретные бытовые вещи — сам одевается, ориентируется в квартире, узнаёт близких.
3. Следите за пульсом и обмороками. Головокружение при вставании, падение, редкий пульс — повод к врачу, а не «возраст такой».
4. Не бросайте препарат самовольно, даже если эффекта не видно.
5. Проверьте, не подменяется ли лечение курсами «сосудистых». Спросите врача, что из назначенного входит в международные рекомендации при деменции.
6. Займитесь тем, что даёт не меньше таблеток: слуховой аппарат, очки, лечение обратимых причин, поддержка ухаживающего. По докладу Lancet Commission 2024 года до 45% случаев деменции связаны с модифицируемыми факторами риска [8].
7. Обсудите с врачом, показаны ли вам новые препараты леканемаб и донанемаб — у них другая логика и другие риски.

Частые вопросы

Донепезил останавливает болезнь Альцгеймера?

Нет. Это симптоматическая терапия: препарат поддерживает работу уцелевших нейронов, но не влияет на их гибель. По кокрейновским данным он даёт небольшое улучшение когнитивных функций и повседневной активности, а траектория болезни при этом сохраняется.

Почему я не вижу эффекта от лекарства?

Средняя разница с плацебо — около 2–3 баллов из 70 по шкале ADAS-Cog, и она может быть незаметна в быту. Заранее определить, кто ответит на лечение заметно, а кто нет, невозможно. Отсутствие явного эффекта не означает, что препарат надо бросить: при отмене состояние часто проседает.

Что лучше — донепезил или мемантин?

Они для разных задач. Ингибиторы холинэстеразы применяют при лёгкой, умеренной и тяжёлой стадии, мемантин — при умеренной и тяжёлой; при лёгкой стадии кокрейновский обзор пользы мемантина не нашёл. Мемантин переносится легче: доля нежелательных явлений от плацебо не отличается. Выбор делает врач.

Опасны ли эти препараты для сердца?

У ингибиторов холинэстеразы есть реальный риск: в крупном когортном исследовании они были связаны с ростом обмороков (ОР 1,76), брадикардии, установки кардиостимулятора и переломов шейки бедра. Мемантин по данным Cochrane падения не учащает. Обмороки и головокружение обсуждайте с врачом.

Помогают ли мексидол, актовегин и церебролизин при деменции?

Доказательной базы по строгим РКИ, достаточной для рекомендации при деменции, у них нет, и в международные руководства они не входят. Главный риск — подмена: пока идёт курс капельниц, семья считает, что лечение состоялось, а доказанные меры не делаются.

⚠ Медицинская оговорка. Материал образовательный и не заменяет консультацию врача. Деменция неизлечима, а любые препараты при ней назначает и отменяет только лечащий врач с учётом стадии, сопутствующих болезней и переносимости. Не начинайте и не прекращайте назначенное лечение самостоятельно — при отмене ингибиторов холинэстеразы описано ухудшение состояния. Если вы ухаживаете за близким с деменцией и не справляетесь, это не ваша вина: обратитесь за помощью.

Источники

1. Birks JS, Harvey RJ (2018). Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, 6(6), CD001190. PubMed: 29923184
2. Birks J (2006). Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006(1), CD005593. PubMed: 16437532
3. McShane R, Westby MJ, Roberts E, et al. (2019). Memantine for dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews, 3(3), CD003154. PubMed: 30891742
4. Gill SS, Anderson GM, Fischer HD, et al. (2009). Syncope and its consequences in patients with dementia receiving cholinesterase inhibitors: a population-based cohort study. Archives of Internal Medicine, 169(9), 867–873. PubMed: 19433698
5. Courtney C, Farrell D, Gray R, et al. (2004). Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer's disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet, 363(9427), 2105–2115. PubMed: 15220031
6. Howard R, McShane R, Lindesay J, et al. (2012). Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. New England Journal of Medicine, 366(10), 893–903. PubMed: 22397651
7. Howard R, McShane R, Lindesay J, et al. (2015). Nursing home placement in the Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer's Disease (DOMINO-AD) trial: secondary and post-hoc analyses. Lancet Neurology, 14(12), 1171–1181. PubMed: 26515660
8. Livingston G, Huntley J, Liu KY, et al. (2024). Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. Lancet, 404(10452), 572–628. PubMed: 39096926

Больше о том, как устроена деменция и с чего начинать после диагноза, — в навигаторе «Деменция: типы, диагностика и лечение». О том, что доказано снижает риск заболеть, — в статье «Деменция и Альцгеймер: что доказано снижает риск».

#120dnk #мозг #здоровье #наука #старение